每經記者｜高涵    每經編輯｜王嘉琦    

當地時間9月8日，據《自然》新聞（Nature News）報道，67歲的美國男子蒂姆·安德魯斯（Tim Andrews）在接受基因編輯豬腎臟移植后，至今已存活接近8個月。這是豬器官在活體人體內存活時間最長的案例，也是異種器官移植成功的里程碑式案例。

安德魯斯移植手術的主刀醫生、美國麻省總醫院萊格雷塔臨床移植耐受中心移植外科主任Tatsuo Kawai在接受《每日經濟新聞》記者（以下簡稱每經記者）采訪時指出，術后六個月對患者和器官存活來說至關重要。“管理液體平衡、免疫抑制劑劑量、血壓、蛋白尿等問題比人與人之間的移植更困難。”

安德魯斯移植的基因編輯豬腎臟由E創世紀（eGenesis）公司開發提供。近日，該公司表示已獲得美國食品和藥物管理局（FDA）批準，可以在33名50歲及以上終末期腎病患者中進行基因編輯豬腎移植試驗。

Tatsuo Kawai表示，盡管還有許多障礙需要克服，但他堅信豬腎移植將在五年內成為一項常規手術。

 Tatsuo Kawai 圖片來源：美國麻省總醫院官網

“豬腎移植活近8個月”刷新紀錄，主刀醫生：五年內或成常規手術

安德魯斯是美國第4位接受基因編輯豬腎移植的活體患者，移植后至今已存活接近8個月。在今年1月25日接受異種器官移植手術前，他確診患有終末期腎病，已接受透析兩年多，且有嚴重的并發癥包括心臟病。而他的O型血讓他需要等待5～10年的時間，才有可能獲得器官捐贈。美國麻省總醫院將一個經過基因編輯的豬腎（包含69個基因組編輯）成功移植到他的體內，手術十分成功。

該手術的主刀醫生是麻省總醫院萊格雷塔臨床移植耐受中心移植外科主任Tatsuo Kawai。他告訴每經記者，69處基因組編輯中，有59處是為了滅活豬內源性逆轉錄病毒（PERV），以增加安全性。另外10處主要編輯包括消除了3種聚糖抗原以防止超急性免疫排斥，以及添加7種人類基因，以調節免疫反應、減少炎癥、改善凝血兼容性和調節補體活化。

Tatsuo Kawai進一步解釋道，這7種人類基因旨在替代對與人類兼容性至關重要的關鍵蛋白質。這些基因包括兩種調節補體激活的蛋白質、兩種調節凝血的蛋白質、兩種調節炎癥反應的蛋白質，以及一種抑制巨噬細胞活性的蛋白質。“但是，目前針對哪些特定的人類蛋白質對于成功的異種移植是真正必需的，仍有爭議。”

該手術是FDA授權的一項擴展獲取研究的一部分，包括三名患者。自從接受腎臟移植后，安德魯斯不再需要透析，正在接受獨特的免疫抑制方案治療。

除了安德魯斯之外，另一名參與該研究的患者是比爾·斯圖爾特（Bill Stewart），現年54歲，他在6月14日接受了異種豬腎移植手術。到9月14日，他將憑借基因編輯豬腎存活三個月。

如今，安德魯斯和斯圖爾特都存活了這么長時間，表明異種移植技術改善方面取得了很大進展。20世紀60年代至90年代，接受豬和黑猩猩等動物器官移植的人的存活時間從4分鐘到70天不等。

Tatsuo Kawai告訴每經記者，他堅信這（豬腎移植）將在五年內成為一項常規的移植手術，“盡管我們還有許多障礙需要克服。我們仍然不知道哪些基因編輯對成功的異種移植至關重要。我們正在臨床前研究中繼續測試各種基因編輯組合，以確定最佳的基因編輯方案。”

安德魯斯 圖片來源：美國麻省總醫院官網

另一患者移植4個月后出現排異反應，專家獨家揭秘“關鍵差異”

2024年3月，62歲的美國公民理查德·斯勒曼（Richard Slayman）接受了全球首例接受豬腎臟移植。5月，斯勒曼去世，距離手術不到2個月。

Tatsuo Kawai向每經記者指出，術后六個月對患者和器官存活來說至關重要。“管理液體平衡、免疫抑制劑劑量、血壓、蛋白尿等問題比人與人之間的移植更困難。”

澳大利亞悉尼大學的移植外科醫生韋恩·霍桑（Wayne Hawthorne）也表示，存活超6個月是了不起的壯舉，因為術后前6個月是風險最高的時期，其間如果免疫系統攻擊移植器官，患者可能出現貧血、移植排斥反應等并發癥。而存活時間達到12個月將是另一個里程碑。

在安德魯斯之前，基因編輯豬腎移植患者中存活時間最長的是53歲的美國女性托瓦娜·魯尼。她自2016年底開始透析，2017年進入腎移植等待名單。但由于其血液中抗體水平異常高，極易引發排異反應，難以找到匹配腎源。在近八年的等待中，她最終失去了所有能用于透析的血管。

鑒于以上情況，魯尼獲得美國食品藥品監督管理局（FDA）的“同情使用”（該計劃允許在患者患有危及生命的疾病時，在臨床試驗之外使用研究性醫療產品）許可，2024年11月25日，朗格尼健康中心的外科醫生進行了7個小時的手術，在她體內植入一個經過基因編輯的豬腎臟。然而，在堅持了4個月零9天后，由于出現排斥反應，她不得不摘除了移植器官。

對此，Tatsuo Kawai告訴每經記者，豬腎通過刪除三種異種抗原并加入幾種人類基因，結合基于抗人CD154單克隆抗體的免疫抑制方案，可以在非人靈長類動物身上存活超過兩年。“在魯尼的案例中沒有使用共刺激阻斷劑（如抗CD154或抗CD40抗體）。而在非人靈長類研究中，事實證明，僅靠常規的免疫抑制不足以實現異種移植物的長期存活。”

異種移植下一個突破可能是心臟

圖片來源：美國麻省總醫院官網

器官短缺是全球醫學界的一大難題。據非營利組織“器官共享聯合網絡組織”統計，在美國，超過10萬人正在等待器官移植，平均每天有17人在等待中去世。為了解決人類器官的嚴重短缺，醫學界將目光投向了動物。異種器官移植被視為未來最有可能的解決方案之一。開創人與人之間心臟移植先河的外科醫生諾曼·沙姆韋曾說過：“異種移植是未來，而且永遠都是。”

早在20世紀60年代，科學家就嘗試用黑猩猩和狒狒等靈長類動物的腎臟和肝臟進行人體移植。然而，嚴重的免疫排異導致受移植者術后存活時間非常短。這些早期的嘗試讓醫學界清楚地認識到，免疫排異是異種器官移植最大的技術障礙。

“人類器官移植技術最初起步時成效甚微——20世紀80年代初，其成功率尚不足50%。過去四十年間，該領域的先驅者們取得了非凡突破，將成功率提升至95%以上。”Tatsuo Kawai說道。

他還向每經記者透露，“我們在同種異體（人與人之間）移植中，通過結合供體骨髓細胞移植，已成功實現停用免疫抑制劑。然而，將這種方法應用于異種移植仍然面臨挑戰。不過，我們已在非人靈長類動物身上嘗試胸腺-腎臟聯合移植，誘導免疫耐受等新的移植方案。”

除腎臟移植外，Tatsuo Kawai的研究也涉及其他器官。他告訴每經記者，心臟可能是下一個實現突破的器官。“然而，接受這類移植的患者病情通常更危重，且技術轉化到臨床應用面臨更大困難。而肝臟和肺的移植目前仍難以實現長期存活，要取得突破仍需更多臨床前研究。”

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封面圖片來源：美國麻省總醫院官網